¿Cree la FDA que los datos justifican la primera aprobación completa de una vacuna contra el covid?

¿Cree la FDA que estos datos justifican la primera aprobación completa de una vacuna contra el covid-19?

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(Análisis/Opinión)

La FDA debería exigir estudios adecuados y controlados con un seguimiento a largo plazo, y poner los datos a disposición del público, antes de conceder la plena aprobación a las vacunas contra el covid-19, afirma Peter Doshi

El 28 de julio de 2021, Pfizer y BioNTech publicaron los resultados actualizados de su ensayo en curso de la vacuna covid-19 de fase 3. La preimpresión se produjo casi un año después del inicio del ensayo histórico, y casi cuatro meses después de que las empresas anunciaran las estimaciones de eficacia de la vacuna “hasta seis meses”.

Pero aquí no se encontrarán datos de seguimiento de 10 meses. Aunque el preimpreso es nuevo, los resultados que contiene no están especialmente actualizados. De hecho, el documento se basa en la misma fecha de corte de datos (13 de marzo de 2021) que el comunicado de prensa del 1 de abril, y su resultado de eficacia principal es idéntico: 91,3% (IC del 95%: 89,0 a 93,2) de eficacia de la vacuna contra el covid-19 sintomático hasta “seis meses de seguimiento”.

La preimpresión de 20 páginas es importante, porque representa el relato público más detallado de los datos del ensayo fundamental que Pfizer presentó en busca de la primera “aprobación completa” del mundo de una vacuna contra el coronavirus por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Merece un examen minucioso.


El elefante llamado “inmunidad menguante”

Desde finales del año pasado, hemos escuchado que las vacunas de Pfizer y Moderna son “95% efectivas” con una eficacia aún mayor contra la enfermedad grave (“100% efectivas”, dijo Moderna).

Independientemente de lo que uno piense sobre las afirmaciones de “95% de efectividad” (mis pensamientos están aquí), incluso los comentaristas más entusiastas han reconocido que medir la eficacia de la vacuna dos meses después de la dosificación dice poco sobre la duración de la inmunidad inducida por la vacuna. “Vamos a observar con mucha atención la durabilidad de la protección”, dijo el vicepresidente senior de Pfizer, William Gruber, autor del reciente preimpreso, al comité asesor de la FDA el pasado diciembre.

La preocupación, por supuesto, era la disminución de la eficacia con el tiempo. La “inmunidad decreciente” es un problema conocido de las vacunas contra la gripe, ya que algunos estudios muestran una eficacia casi nula después de sólo tres meses, lo que significa que una vacuna tomada a tiempo puede no proporcionar ninguna protección para cuando llegue la “temporada de gripe” unos meses más tarde. Si la eficacia de la vacuna disminuye con el tiempo, la pregunta crucial es qué nivel de eficacia proporcionará la vacuna cuando una persona esté realmente expuesta al virus. A diferencia de las vacunas antivirales, el rendimiento de la vacuna contra la gripe siempre se ha juzgado a lo largo de una temporada completa, no de un par de meses.

Por eso me llamaron la atención los recientes informes del Ministerio de Sanidad de Israel. A principios de julio, informaron de que la eficacia contra la infección y la enfermedad sintomática “cayó al 64%”. A finales de julio había caído al 39% en los lugares donde la cepa Delta es la dominante. Esto es muy bajo. Para contextualizar, la expectativa de la FDA es de una eficacia de “al menos el 50%” para cualquier vacuna aprobable.

Ahora Israel, que utilizó casi exclusivamente la vacuna de Pfizer, ha comenzado a administrar una tercera dosis de “refuerzo” a todos los adultos mayores de 40 años. Y a partir del 20 de septiembre de 2021, EE.UU. planea seguir su ejemplo para todos los adultos “totalmente vacunados” ocho meses después de su segunda dosis.


Delta puede no ser responsable

Entre en el preimpreso de Pfizer. Como un ECA que informa “hasta seis meses de seguimiento”, es notable que la evidencia de la inmunidad menguante ya era visible en los datos para el corte de datos del 13 de marzo de 2021.

“Desde su pico posterior a la dosis 2”, escriben los autores del estudio, “la EV [eficacia de la vacuna] observada disminuyó”. Del 96% al 90% (de dos meses a <4 meses), y luego al 84% (IC del 95%: 75 a 90) “desde los cuatro meses hasta el corte de los datos”, que, según mis cálculos (véase la nota a pie de página al final del artículo), fue aproximadamente un mes después.

Pero aunque esta información adicional estaba a disposición de Pfizer en abril, no se publicó hasta finales de julio.

Y es difícil imaginar cómo la variante Delta podría desempeñar un papel real en este caso, ya que el 77% de los participantes en el ensayo eran de Estados Unidos, donde Delta no se estableció hasta meses después del corte de datos.

La disminución de la eficacia tiene el potencial de ser mucho más que un inconveniente menor; puede cambiar dramáticamente el cálculo de riesgo-beneficio. Y sea cual sea la causa -propiedades intrínsecas de la vacuna, la circulación de nuevas variantes, alguna combinación de ambas, o algo más-, la conclusión es que las vacunas deben ser eficaces.

Hasta que los nuevos ensayos clínicos demuestren que los refuerzos aumentan la eficacia por encima del 50%, sin aumentar los efectos adversos graves, no está claro si la serie de dos dosis cumpliría siquiera la norma de aprobación de la FDA a los seis o nueve meses.


La preimpresión de “seis meses” se basa en el 7% de los participantes en el ensayo que permanecieron ciegos a los seis meses

El punto de tiempo de eficacia final reportado en el preprint de Pfizer es “de cuatro meses al corte de datos”. El intervalo de confianza aquí es más amplio que en los puntos temporales anteriores, porque sólo la mitad de los participantes en el ensayo (53%) llegaron a la marca de los cuatro meses, y el seguimiento medio es de unos 4,4 meses (véase la nota al pie de página).

Todo esto ocurrió porque, a partir del pasado mes de diciembre, Pfizer permitió que se desenmascarara (unblinded) formalmente a todos los participantes del ensayo y que se vacunara a los receptores de placebo. Para el 13 de marzo de 2021 (fecha de cierre de los datos), el 93% de los participantes en el ensayo (41.128 de 44.060; Fig. 1) habían sido desenmascarados, entrando oficialmente en el “seguimiento abierto”. (Lo mismo ocurre con Moderna: a mediados de abril, el 98% de los receptores de placebo habían sido vacunados).

A pesar de la referencia a la “seguridad y eficacia a los seis meses” en el título del preprint, el artículo sólo informa sobre la eficacia de la vacuna “hasta los seis meses”, pero no a partir de los seis meses. Esto no es semántica, ya que resulta que sólo el 7% de los participantes en el ensayo alcanzaron realmente los seis meses de seguimiento ciego (“el 8% de los receptores de BNT162b2 y el 6% de los receptores de placebo tuvieron un seguimiento de ≥6 meses después de la dosis 2”). Así que, a pesar de que esta preimpresión aparece un año después de que comenzara el ensayo, no proporciona ningún dato sobre la eficacia de la vacuna más allá de los seis meses, que es el periodo en el que Israel dice que la eficacia de la vacuna ha caído al 39%.

Es difícil imaginar que el <10% de los participantes en el ensayo que permanecieron ciegos a los seis meses (que presumiblemente se redujo aún más después del 13 de marzo de 2021) pueda constituir una muestra fiable o válida para producir más hallazgos. Y el preprint no informa de ninguna comparación demográfica que justifique futuros análisis.


Enfermedad grave

Con los Estados Unidos inundados de noticias sobre el aumento de casos de la variante Delta, incluso entre los “totalmente vacunados”, el perfil de eficacia de la vacuna está en entredicho. Pero algunos comentaristas médicos lanzan un mensaje optimista. El ex comisionado de la FDA, Scott Gottlieb, que forma parte de la junta directiva de Pfizer, dijo: “Recordemos que la premisa original de estas vacunas era [sic] que reducirían sustancialmente el riesgo de muerte y de enfermedad grave y hospitalización. Y esos fueron los datos que surgieron de los ensayos clínicos iniciales”.

Sin embargo, los ensayos no fueron diseñados para estudiar la enfermedad grave. En los datos que apoyaron la EUA de Pfizer, la propia empresa caracterizó los resultados del criterio de valoración “covid-19 grave” como “evidencia preliminar”. No se informó de las cifras de ingresos hospitalarios, y no se produjo ninguna muerte por covid-19.

En la preimpresión, se informa de la alta eficacia contra el “covid-19 grave” basándose en todo el tiempo de seguimiento (un evento en el grupo vacunado frente a 30 en el placebo), pero no se informa del número de ingresos hospitalarios, por lo que no sabemos cuáles, si es que hay alguno, de estos pacientes estaban lo suficientemente enfermos como para requerir tratamiento hospitalario. (En el ensayo de Moderna, los datos del año pasado mostraron que 21 de los 30 casos de “covid-19 grave” no fueron admitidos en el hospital; Tabla S14).

Y sobre la prevención de la muerte por covid-19, hay muy pocos datos para sacar conclusiones: un total de tres muertes relacionadas con el covid-19 (una con la vacuna y dos con el placebo). Hubo 29 muertes totales durante el seguimiento ciego (15 en el brazo de la vacuna; 14 en el del placebo).

Sin embargo, la pregunta crucial es si la eficacia decreciente observada en los datos del criterio de valoración primario se aplica también a la eficacia de la vacuna contra la enfermedad grave. Desgraciadamente, el nuevo preimpreso de Pfizer no informa de los resultados de forma que permita evaluar esta pregunta.


¿Aprobación inminente sin transparencia de datos, o incluso sin una reunión del comité asesor?

El pasado mes de diciembre, con datos limitados, la FDA concedió a la vacuna de Pfizer una EUA (Emergency Use Authorization), permitiendo el acceso a todos los estadounidenses que lo desearan. Envió un claro mensaje de que la FDA podía atender la enorme demanda de vacunas sin comprometer la ciencia. Una “aprobación total” podría seguir siendo una barra muy alta.

Pero aquí estamos, con la FDA supuestamente a punto de conceder una licencia de comercialización a los 13 meses del ensayo pivotal de dos años aún en curso, sin datos comunicados más allá del 13 de marzo de 2021, eficacia poco clara después de seis meses debido a la falta de cegamiento, evidencia de protección decreciente independientemente de la variante Delta, y comunicación limitada de los datos de seguridad. (La preimpresión informa de que “la disminución del apetito, el letargo, la astenia, el malestar, los sudores nocturnos y la hiperhidrosis fueron nuevos acontecimientos adversos atribuibles al BNT162b2 no identificados previamente en informes anteriores”, pero no proporciona tablas de datos que muestren la frecuencia de estos u otros acontecimientos adversos).

No ayuda el hecho de que la FDA diga ahora que no convocará a su comité asesor para discutir los datos antes de aprobar la vacuna de Pfizer. (El pasado mes de agosto, para hacer frente a las dudas sobre la vacuna, la agencia se había “comprometido a utilizar un comité asesor compuesto por expertos independientes para garantizar que las deliberaciones sobre la autorización o licencia sean transparentes para el público”).

Antes del preimpreso, mi opinión, junto con la de un grupo de unos 30 médicos, científicos y defensores de los pacientes, era que simplemente había demasiadas preguntas abiertas sobre todas las vacunas contra el covid-19 como para apoyar la aprobación de alguna este año. Desgraciadamente, el preimpreso ha abordado muy pocas de esas preguntas abiertas, y ha planteado algunas nuevas.

Reitero nuestro llamamiento: “vayan más despacio y hagan la ciencia bien; no hay ninguna razón legítima para apresurarse a conceder una licencia a una vacuna contra el coronavirus”.

La FDA debería exigir a las empresas que completen el seguimiento de dos años, como se había previsto originalmente (incluso sin un grupo de placebo, todavía se puede aprender mucho sobre la seguridad). Deberían exigir estudios adecuados y controlados que utilicen los resultados de los pacientes en la ahora considerable población de personas que se han recuperado del covid. Y los reguladores deberían reforzar la confianza del público ayudando a garantizar que todo el mundo pueda acceder a los datos subyacentes.

Peter Doshi, editor senior, The BMJ.

Intereses contrapuestos: He colaborado en la organización de la Coalición para la Defensa de los Medicamentos con Licencia Adecuada (CAALM), que ha solicitado formalmente a la FDA que se abstenga de aprobar completamente cualquier vacuna contra el covid-19 este año (docket FDA-2021-P-0786). La lista completa de intereses concurrentes está disponible aquí.

Procedencia: encargado; revisado externamente por pares.

Nota: Los cálculos de este artículo son los siguientes. “Alrededor de 1 mes” después del mes 4 se basa en la última fila de la Fig. 2 en el preprint: 1030/1267012 = 0,98 meses (grupo de la vacuna) y 895/1180212 = 0,91 meses (grupo del placebo). El “53%” se basa en la figura 2: (12670+11802)/(23040+23037). “4,4 meses” se basa en la media de 8412/2250512 = 4,5 (vacuna) y 8124/2243412 = 4,3 (placebo) en la Fig 2.

Fuente: Does the FDA think these data justify the first full approval of a covid-19 vaccine?

Relacionado: FDA, organismo regulador de EE.UU., aprueba plenamente la vacuna COVID-19 de Pfizer

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Truckies Plan Australian Blockade – #NewWorldNextWeek
https://odysee.com/@corbettreport:0/nwnw20210826-720p:0

The Unjustified, Dishonest & Dangerous FDA Approval Of Pfizer’s Injection – Clearing Up Confusion
https://www.thelastamericanvagabond...oval-pfizers-injection-clearing-up-confusion/

Package Insert – COMIRNATY
https://www.fda.gov/media/151707/download​