Covid-19: Investigadora denuncia problemas de integridad de datos en ensayo de la vacuna de Pfizer

Covid-19: Investigadora denuncia los problemas de integridad de los datos en el ensayo de la vacuna de Pfizer

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Las revelaciones sobre las malas prácticas de una empresa de investigación por contrato que ayuda a llevar a cabo el ensayo fundamental de la vacuna Covid-19 de Pfizer plantean dudas sobre la integridad de los datos y la supervisión reglamentaria.

En otoño de 2020, el presidente y director ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla, publicó una carta abierta a los miles de millones de personas de todo el mundo que estaban invirtiendo sus esperanzas en una vacuna segura y eficaz contra el covid-19 para acabar con la pandemia. “Como he dicho antes, estamos operando a la velocidad de la ciencia”, escribió Bourla, explicando al público cuándo podrían esperar que la vacuna de Pfizer fuera autorizada en Estados Unidos.1

Pero, para los investigadores que estaban probando la vacuna de Pfizer en varios centros de Texas durante ese otoño, la velocidad podría haberse producido a costa de la integridad de los datos y la seguridad de los pacientes. Una directora regional que trabajaba en la organización de investigación Ventavia Research Group ha declarado a The BMJ que la empresa falsificó datos, no cegó a los pacientes, empleó a vacunadores con una formación inadecuada y tardó en hacer un seguimiento de los acontecimientos adversos notificados en el ensayo fundamental de fase III de Pfizer. El personal que llevó a cabo los controles de calidad se vio desbordado por el volumen de problemas que encontraban. Tras notificar repetidamente estos problemas a Ventavia, la directora regional, Brook Jackson, envió una queja por correo electrónico a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Ventavia la despidió ese mismo día. Jackson ha proporcionado a The BMJ docenas de documentos internos de la empresa, fotos, grabaciones de audio y correos electrónicos.


Mala gestión del laboratorio

En su página web, Ventavia se autodenomina la mayor empresa privada de investigación clínica de Texas y enumera los numerosos premios que ha ganado por su trabajo contratado.2 Pero Jackson ha declarado a The BMJ que, durante las dos semanas que estuvo empleada en Ventavia en septiembre de 2020, informó en repetidas ocasiones a sus superiores de la mala gestión del laboratorio, de los problemas de seguridad de los pacientes y de los problemas de integridad de los datos. Jackson era una auditora de ensayos clínicos capacitada que anteriormente ocupaba un puesto de directora de operaciones y llegó a Ventavia con más de 15 años de experiencia en la coordinación y gestión de la investigación clínica. Exasperada por el hecho de que Ventavia no se ocupara de los problemas, Jackson documentó varios asuntos a última hora de la noche, tomando fotos con su teléfono móvil. Una de las fotos, facilitada a The BMJ, mostraba agujas desechadas en una bolsa de plástico de riesgo biológico en lugar de en una caja contenedora de objetos punzantes. Otra mostraba materiales de envasado de vacunas con los números de identificación de los participantes en el ensayo dejados al aire libre, lo que podría desenmascarar a los participantes. Los ejecutivos de Ventavia cuestionaron posteriormente a Jackson por haber tomado las fotos.

El desenmascaramiento temprano e inadvertido podría haber ocurrido a una escala mucho mayor. Según el diseño del ensayo, el personal no cegado se encargaba de preparar y administrar el fármaco del estudio (la vacuna de Pfizer o un placebo). Esto debía hacerse para preservar el cegamiento de los participantes en el ensayo y del resto del personal del centro, incluido el investigador principal. Sin embargo, en Ventavia, Jackson dijo a The BMJ que los impresos de confirmación de la asignación del fármaco se dejaban en los historiales de los participantes, accesibles al personal cegado. Como medida correctiva adoptada en septiembre, dos meses después de iniciado el reclutamiento del ensayo y con unos 1.000 participantes ya inscritos, se actualizaron las listas de control de calidad con instrucciones para que el personal retirara las asignaciones de fármacos de los historiales.

En una grabación de una reunión celebrada a finales de septiembre2020 entre Jackson y dos directores, se puede escuchar a un ejecutivo de Ventavia explicando que la empresa no era capaz de cuantificar los tipos y el número de errores que estaban encontrando al examinar la documentación del ensayo para el control de calidad. “En mi opinión, es algo nuevo cada día”, dice un ejecutivo de Ventavia. “Sabemos que es significativo”.

Ventavia no estaba al día con las consultas de entrada de datos, muestra un correo electrónico enviado por ICON, la organización de investigación por contrato con la que Pfizer se asoció en el ensayo. ICON recordó a Ventavia en un correo electrónico de septiembre de 2020: “La expectativa para este estudio es que todas las consultas sean atendidas en 24 horas”. ICON destacó entonces más de 100 consultas pendientes con más de tres días de antigüedad en amarillo. Los ejemplos incluían dos individuos para los que “El sujeto ha informado con síntomas/reacciones severas … Por protocolo, los sujetos que experimentan reacciones locales de grado 3 deben ser contactados. Por favor, confirme si se realizó un CONTACTO NO PLANIFICADO y actualice el formulario correspondiente según corresponda”. Según el protocolo del ensayo, debería haberse producido un contacto telefónico “para averiguar más detalles y determinar si está clínicamente indicada una visita al centro”.


Preocupación por la inspección de la FDA

Los documentos muestran que los problemas venían produciéndose desde hacía semanas. En una lista de “puntos de acción” que circuló entre los líderes de Ventavia a principios de agosto de 2020, poco después de que comenzara el ensayo y antes de la contratación de Jackson, un ejecutivo de Ventavia identificó a tres miembros del personal del centro con los que “revisar el problema del diario electrónico/falsificación de datos, etc”. Uno de ellos fue “aconsejado verbalmente por cambiar los datos y no anotar la entrada tardía”, indica una nota.

En varios momentos de la reunión de finales de septiembre, Jackson y los ejecutivos de Ventavia hablaron de la posibilidad de que la FDA se presentara para una inspección (recuadro 1). “Vamos a recibir algún tipo de carta de información por lo menos, cuando la FDA llega aquí … sépalo”, declaró un ejecutivo.

Recuadro 1

Una historia de supervisión laxa

En lo que respecta a la FDA y los ensayos clínicos, Elizabeth Woeckner, presidenta de Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE),3 afirma que la capacidad de supervisión de la agencia es muy insuficiente. Si la FDA recibe una queja sobre un ensayo clínico, dice que la agencia rara vez tiene el personal disponible para presentarse e inspeccionar. Y a veces la supervisión se produce demasiado tarde.

En un ejemplo, CIRCARE y la organización estadounidense de defensa del consumidor Public Citizen, junto con docenas de expertos en salud pública, presentaron una queja detallada en julio de 2018 ante la FDA sobre un ensayo clínico que no cumplía con las normas de protección de los participantes humanos.4 Nueve meses después, en abril de 2019, un investigador de la FDA inspeccionó el centro clínico. En mayo de este año, la FDA envió al ensayista una carta de advertencia que corroboraba muchas de las afirmaciones de las quejas. Decía: “Parece que no cumplió con los requisitos legales aplicables y las normas de la FDA que rigen la realización de investigaciones clínicas y la protección de los sujetos humanos”.5

“Hay una falta total de supervisión de las organizaciones de investigación por contrato y de los centros de investigación clínica independientes”, afirma Jill Fisher, profesora de medicina social en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte y autora de Medical Research for Hire: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials.

Ventavia y la FDA

Un antiguo empleado de Ventavia dijo a The BMJ que la empresa estaba nerviosa y esperaba una auditoría federal de su ensayo de vacunas con Pfizer.

“La gente que trabaja en investigación clínica está aterrorizada por las auditorías de la FDA”, dijo Jill Fisher a The BMJ, pero añadió que la agencia rara vez hace algo más que inspeccionar el papeleo, normalmente meses después de que el ensayo haya terminado. “No sé por qué les tienen tanto miedo”, dijo. Pero dijo que le sorprendía que la agencia no inspeccionara Ventavia después de que un empleado presentara una queja. “Uno pensaría que si hay una queja específica y creíble tendrían que investigarla”, dijo Fisher.

En 2007, la Oficina del Inspector General del Departamento de Salud y Servicios Humanos publicó un informe sobre la supervisión de la FDA de los ensayos clínicos realizados entre 2000 y 2005. El informe reveló que la FDA sólo inspeccionó el 1% de los centros de ensayos clínicos.6 Las inspecciones llevadas a cabo por la rama de vacunas y productos biológicos de la FDA han disminuido en los últimos años, con sólo 50 realizadas en el año fiscal 2020.7

A la mañana siguiente, el 25 de septiembre de 2020, Jackson llamó a la FDA para advertir sobre las prácticas poco seguras en el ensayo clínico de Pfizer en Ventavia. A continuación, informó de sus preocupaciones en un correo electrónico a la agencia. Por la tarde, Ventavia despidió a Jackson, a la que consideró “no apta”, según su carta de despido.

Jackson declaró a The BMJ que era la primera vez que la despedían en sus 20 años de carrera investigadora.


Preocupaciones planteadas

En su correo electrónico del 25 de septiembre a la FDA, Jackson escribió que Ventavia había inscrito a más de 1.000 participantes en tres centros. El ensayo completo (registrado con el número NCT04368728) contaba con unos 44.000 participantes en 153 centros que incluían numerosas empresas comerciales y centros académicos. A continuación, enumeró una docena de problemas que había presenciado, entre ellos:

• Colocación de los participantes en un pasillo después de la inyección y falta de supervisión por parte del personal clínico.
• Falta de seguimiento oportuno de los pacientes que experimentaron efectos adversos.
• No se notifican las desviaciones del protocolo.
• Las vacunas no se almacenaban a la temperatura adecuada.
• Muestras de laboratorio mal etiquetadas.
• La focalización del personal de Ventavia en la notificación de este tipo de problemas.

A las pocas horas, Jackson recibió un correo electrónico de la FDA en el que se le agradecía su preocupación y se le notificaba que la FDA no podía hacer comentarios sobre ninguna investigación que pudiera resultar. Unos días más tarde, Jackson recibió una llamada de un inspector de la FDA para hablar de su informe, pero le dijeron que no podían proporcionarle más información. No volvió a saber nada más en relación con su informe.

En el documento informativo de Pfizer presentado en una reunión del comité asesor de la FDA celebrada el 10 de diciembre de 2020 para debatir la solicitud de Pfizer de autorización de uso de emergencia de su vacuna covid-19, la empresa no mencionó los problemas en el centro de Ventavia. Al día siguiente, la FDA emitió la autorización de la vacuna.8

En agosto de este año, tras la plena aprobación de la vacuna de Pfizer, la FDA publicó un resumen de sus inspecciones del ensayo pivotal de la empresa. Se inspeccionaron nueve de los 153 centros del ensayo. Los centros de Ventavia no figuraban entre los nueve, y en los ocho meses posteriores a la autorización de emergencia de diciembre de 2020 no se llevó a cabo ninguna inspección de los centros donde se reclutaron adultos. El responsable de la inspección de la FDA señaló: “La parte de integridad y verificación de los datos de las inspecciones de BIMO [bioresearch monitoring / vigilancia de la investigación biológica] fue limitada porque el estudio estaba en curso, y los datos necesarios para la verificación y la comparación aún no estaban disponibles para el IND [investigational new drug / medicamento nuevo en investigación]”.


Testimonios de otros empleados

En los últimos meses, Jackson se ha vuelto a poner en contacto con varios antiguos empleados de Ventavia, que abandonaron o fueron despedidos de la empresa. Uno de ellos era uno de los funcionarios que había participado en la reunión de finales de septiembre. En un mensaje de texto enviado en junio, el ex funcionario se disculpó diciendo que “todo lo que te quejaste era cierto”.

Dos antiguos empleados de Ventavia hablaron con The BMJ de forma anónima por miedo a represalias y a perder sus perspectivas de trabajo en la estrecha comunidad de investigadores. Ambos confirmaron amplios aspectos de la denuncia de Jackson. Una de ellas dijo que había trabajado en más de cuatro docenas de ensayos clínicos a lo largo de su carrera, incluidos muchos ensayos de gran envergadura, pero que nunca había experimentado un ambiente de trabajo tan “helter skelter” (‘a toda prisa’) como el de Ventavia en el ensayo de Pfizer.

“Nunca había tenido que hacer lo que me pedían, nunca”, dijo a The BMJ. “Me pareció algo un poco diferente de lo normal: las cosas que se permitían y se esperaban”.

Añadió que durante su estancia en Ventavia la empresa esperaba una auditoría federal, pero que ésta nunca llegó.

Después de que Jackson dejara la empresa, los problemas persistieron en Ventavia, dijo esta empleada. En varios casos, Ventavia carecía de suficientes empleados para realizar hisopados a todos los participantes en el ensayo que informaron de síntomas similares a los del covid, para comprobar si había infección. El laboratorio confirmó que el covid-19 sintomático era el principal criterio de valoración del ensayo, señaló el empleado. (Un memorando de revisión de la FDA publicado en agosto de este año afirma que en todo el ensayo no se tomaron hisopados de 477 personas con casos sospechosos de covid-19 sintomático).

“No creo que fueran buenos datos limpios”, dijo el empleado sobre los datos que Ventavia generó para el ensayo de Pfizer. “Es un lío de locos”.

Una segunda empleada también describió un ambiente en Ventavia diferente a cualquier otro que hubiera experimentado en sus 20 años de investigación. Dijo a The BMJ que, poco después de que Ventavia despidiera a Jackson, Pfizer fue notificada de los problemas en Ventavia con el ensayo de la vacuna y que se realizó una auditoría.

Desde que Jackson informó de los problemas con Ventavia a la FDA en septiembre de 2020, Pfizer ha contratado a Ventavia como subcontratista de investigación en otros cuatro ensayos clínicos de vacunas (la vacuna covid-19 en niños y adultos jóvenes, mujeres embarazadas, y una dosis de refuerzo, así como un ensayo de vacuna RSV; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). El comité asesor de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) tiene previsto debatir el ensayo de la vacuna pediátrica covid-19 el 2 de noviembre.


Referencias:

1. Bourla A. An open letter from Pfizer chairman and CEO Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.
2. Ventavia. A leading force in clinical research trials. https://www.ventaviaresearch.com/company.
3. Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.
4. Public Citizen. Letter to Scott Gottlieb and Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.
5. Food and Drug Administration. Letter to John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. May 2021. https://www.fda.gov/inspections-com...warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.
6. Department of Health and Human Services Office of Inspector General. The Food and Drug Administration’s oversight of clinical trials. Sep 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.
7. Food and Drug Administration. Bioresearch monitoring. https://www.fda.gov/media/145858/download.
8. FDA takes key action in fight against covid-19 by issuing emergency use authorization for first covid-19 vaccine. Dec 2020. https://www.fda.gov/news-events/pre...ng-emergency-use-authorization-first-covid-19.

Fuente: Covid-19: Researcher blows the whistle on data integrity issues in Pfizer’s vaccine trial

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KEY 5 min Update: Dr Peter Doshi * Associate Editor of the BMJ * –

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